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El oso y el Samurái


Historia del ácido ursodesoxicólico

¿Qué tienen que ver los antiguos samuráis con las enfermedades biliares?

La bilis de oso contiene ácido ursodesoxicólico, y el descubrimiento de esta sustancia es una historia extraordinaria, contada más abajo narrada por el Profesor Poupon, Chef du service d’hepatologie - Hôpital et Faculté Saint-Antoine - Univ Paris
El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar presente en gran abundancia en la bilis de oso, también presente en el hombre pero en pequeña cantidad. En esta introducción, voy a intentar describirles la historia de este ácido biliar.
La Edad Media japonesa es una fuente, en particular, de innumerables leyendas como la que confería a la bilis de oso propiedades extremadamente importantes; desecada estaba considerada para exaltar la virilidad, la valentía, la honradez  y todos los valores nobles de los antiguos samurais del Japón feudal.

Concepción y nacimiento del AUDC
El AUDC (ácido ursodesoxicólico) se definió en 1902 por el sueco, Hammarsten, a partir de la bilis del oso polar.  Este químico nombró esta sustancia ácido ursocoleínico. En 1927, Shoda, de la Universidad de Okayama,  efectuó su cristalización a partir de la bilis de oso importada de Shangaï. Le dió el nombre de ácido ursodesoxicólico. En 1936, Iwasaki, de la misma universidad, determinó su estructura química. En 1954, un investigador del Instituto de Tecnología de Tokio, Kanazawa, puso a punto un método eficaz para su síntesis. Una compañía farmacéutica en desarrollo utilizó el método de Kanazawa para producirlo en gran cantidad con el fin de venderlo como un producto con propiedades múltiples en los ámbitos de las enfermedades digestivas, del hígado pero también para corregir algunas formas de hiperlipidemia.

Las aplicaciones clínicas
En 1972, Alan Hofmann, después de una larga formación a Lundt en Suecia, con su grupo de investigación de Mayo Clinic,  EEUU, puso de manifiesto que era posible disolver los cálculos de colesterol de la vesícula biliar utilizando otro ácido biliar, el ácido chenodesoxycholic, el 7-a-épimère del UDCA, ácido biliar principal del hombre con el ácido cólico. A partir de 1972, la literatura hepatológica y gastroenterológica describe numerosos trabajos sobre los efectos biológicos de los ácidos biliares. Dos médicos japoneses, Sugata y Shimizu, informan sobre observaciones clínicas asombrosas. Estos dos médicos observan en efecto que algunos de sus pacientes que tienen cálculos en la vesícula biliar y desordenes digestivos, ven sus cálculos desaparecer "espontáneamente". El interrogatorio revela que introducen el Urso comercializado por Tokio Tanabe.

Makino demuestra claramente en 1975 que el AUDC efectivamente es capaz de disolver los cálculos de colesterol sin notable efecto secundario. Los estudios biológicos efectuados en gran parte por Kenichi Kitani ponen de manifiesto que el ácido ursodesoxicólico tiene propiedades hepato protectoras en distintos modelos experimentales. En 1980, el grupo de Sarga Erlinger pone de manifiesto que el AUDC induce un hipercoleresis en la rata y aumenta el transporte del bicarbonato en la bilis.

De 1974 a 1978, siendo jefe de clínica al hospital Beaujon, Sarga Erlinger me confía trabajos sobre el transporte de los ácidos biliares y sus efectos sobre la eliminación de los lípidos biliares. Entonces estoy convencido de la naturaleza precisa de la función biliar y las propiedades totalmente particulares del AUDC. En 1987, informo de los efectos del AUDC en la Colangitis Biliar Primaria después de haber emitido la hipótesis que una parte de las lesiones hepáticas durante las enfermedades colestáticas podría deberse a la conservación y a la acumulación anormal de los ácidos biliares endógenos en la circulación enterohepática y en el hígado, fenómeno que podría por el revés modificar la composición de la bilis en ácido biliar y hacer del AUDC el ácido biliar principal del hombre. Los resultados son confirmados por toda una serie de estudios en particular en Japón dónde se lleva de 1987 a 1989 y se publica una prueba controlada iniciada por el Ministerio de Salud en 1990. Desde esta fecha, alrededor de 2400 trabajos científicos se publicaron sobre los efectos clínicos o biológicos del AUDC. En 1990, ponemos de manifiesto de manera sorprendente que los ácidos biliares y el AUDC tienen propiedades inmuno modulatores y en particular modulan la expresión de los antígenos de histocompatibilidad de clase 1 y de clase 2 en los hepatocitos. Estos trabajos serán proseguidos con Y. Calmus y han sido transmitidos por otros equipos, poniendo de manifiesto que los ácidos biliares se implican como esteroides con un efecto directo sobre la maquinaria transcripcional. Se demuestra que así el AUDC activa los receptores a los glucocorticoides y modulan los genes de la respuesta inflamatoria, producción de interleukine, de No y más recientemente de Cox 2 y de NFKappaB. Se critican estos trabajos ya que parece inimaginable que los ácidos biliares puedan, a causa de su estructura, ir en el núcleo para modificar la activación de los genes.

De la clínica a la investigación fundamental
En 1999, tres grupos de investigadores americanos ponen de manifiesto que los ácidos biliares se vinculan con un receptor de la familia de los receptores nucleares dichos huérfanos, FXR. Se trata de una proteína cuya parte C terminal incluye un ámbito de conexión a los ácidos biliares y otra parte N terminal capaz de fijarse en las regiones que flanquean 5 ' de distintos genes. En ausencia de ácidos biliares, estos receptores asocian al COrépresseurs manteniendo el gene en un estado de inactivación. Una vez la conexión realizada con el ligand, receptor súbito de las modificaciones conformacionales con insobulización del COrépresseur luego conexión a una proteína COactivatrice que permite la interacción con la maquinaria transcripcional del gen legido. Los genes controlados por esta proteína son los  que controlan los transportes de ácidos biliares en el intestino, en los hepatocitos y en los conductos biliares.  Otros receptores huérfanos van a mostrarse activados o desactivados por los ácidos biliares, en particular PXR cuya activación controla además de las proteínas implicadas en los transportes pero también en el metabolismo de los medicamentos y ácidos biliares ellos mismos y más generalmente de los esteroides. Por fin, en 2003, se pone de manifiesto que existe receptores también acoplados a las proteínas G a la superficie de los monocytes y macrófagos que pueden explicar los efectos de los ácidos biliares y del AUDC sobre el sistema inmunitario.

De la investigación fundamental a la clínica
En paralelo a estas investigaciones básicas, las búsquedas fisiopatológicas de biología celular ponen de manifiesto que el UDCA posee propiedades anti inflamatorias no sólo en el hígado sino también en el tubo digestivo y en el cerebro (los ácidos biliares pasan la barrera hemato meníngeo). Todas estas propiedades desconcertantes explican las aplicaciones terapéuticas inesperadas del AUDC en distintas situaciones tan que lo purpura thrombocytopénique idiopática, el carcinogén cólico y biliar y más generalmente las enfermedades inflamatorias degenerativas. Es divertido constatar que la bilis de oso había sido considerada para aumentar la virilidad de los samurais del Japón feudal. Un reciente artículo pone de manifiesto que el AUDC es capaz de inhibir del apoptosis de los spermatogonies inducida por toda una serie de tóxicos o por el envejecimiento.

Agradecimientos
Deseo agradecer a todos mis colaboradores, en particular el Profesor Yvon Calmus, Philippe Podevin, Olivier Rosmorduc haberme permitido proseguir las investigaciones en el ámbito de los ácidos biliares.

Agradezco a mis colaboradores directos: RE Poupon, Olivier Chazouillères, mis corresponsales que me permitieron ver y tratar un gran número de enfermedades biliares del adulto.

Agradezco también a la empresa Tokio Tanabe por sus invitaciones a visitar Japón y haber facilitado entrevistas con los principales protagonistas de esta increíble historia del Urso, en particular los Profesores Kenichi Kitani, Izao Makino, Hirotoshi Tanaka y Fumi Sugata.

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